Annual Rev最新综述：星形胶质细胞终足在脑功能和病理学中的作用
星形胶质细胞是平铺大脑的胶质细胞。它们用称为终足（endfeet）的亚细胞结构包裹着整个中枢神经系统（CNS）血管系统，而它们的细胞体和数千个细小的分支渗透到脑实质中，并与其他神经细胞相互作用，以维持大脑稳态、行为和防御反应[Fig.1]。因此，星形胶质细胞终足含有专门的细胞器和蛋白质，包括局部蛋白质翻译机制和高度组织化的支架蛋白，它们锚定对星形胶质细胞-血管相互作用至关重要的通道、转运蛋白、受体和酶。
许多神经系统疾病的特征是特定终足蛋白的极化丧失、血管失调、血脑屏障破裂、废物清除率改变，或者在极端情况下，终足覆盖率丧失。星形胶质细胞终足的作用已经在许多这些情况下得到证实或假设。
Figure 1 星形胶质细胞终足形态和分子组成
近日，美国俄勒冈州健康与科学大学Anusha Mishra等人在Annual Reviews上发表综述，概述了星形胶质细胞终足的发育、组成、功能和病理变化，并强调了未来研究应解决的认知差距。
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1.血管系统与星形胶质细胞终足发育
星形胶质细胞是中枢神经系统中最后生成的细胞类型之一。在啮齿类动物中，星形胶质细胞增殖主要发生在出生前后的一周内，然后在接下来的几周内分化和成熟，此时它们与血管系统以及其他脑细胞建立联系。
出生时，啮齿类动物大脑中存在一个由少量毛细血管连接的小动脉和小静脉组成的初级网络（P0，Fig.2左）。此时，星形胶质细胞分化才刚刚开始；只有少数星形胶质细胞且形态不成熟，终足大部分缺失。出生后血管生成高峰发生在P8和P10之间[Fig.2中]，此时成熟的大脑毛细血管网络形成，大约与星形胶质细胞增殖高峰同时发生。在这段时间内，终足形成正在积极发生，但覆盖范围仍然不完整。到P21[Fig.2右]，血管结构和星形胶质细胞形态已达到成年比例，终足基本上覆盖了整个血管系统。
在发育过程中启动终足-血管相互作用和在成年期维持的基本信号仍然是未知的。
Figure 2 啮齿动物星形胶质细胞-血管交互的发育进程
2.星形胶质细胞终足形态和组成
2.1 形态
星形胶质细胞具有非常复杂的形态。它们有5-12个一级分支，从细胞体产生，分支成较细的分支、小叶和末梢。大脑血管系统（包含小动脉、毛细血管和小静脉）几乎完全被贴在血管壁上的终足所包裹，随着血管变小，终足大小也减小。终足覆盖血管周边的70–100%，将脑实质与血管系统隔离。
2.2 组成
星形胶质细胞终足含有线粒体、粗面内质网和小泡。终足还包围微管、糖原颗粒和由胶质纤维酸性蛋白（GFAP）组成的中间丝。一种被广泛研究的终足蛋白是AQP4，这是一种富含于终足中的星胶水通道，它形成多蛋白正交阵列。还有一些蛋白质在星形胶质细胞终足之间的接触点富集。星形胶质细胞终足也表达与血流调节相关的蛋白质。
到目前为止，终足蛋白的发现是偶然的，也是有限的，现在正通过组学技术进行扩展。终足中还有什么存在，这些蛋白质功能是什么？新的亚分部特异性蛋白质组学工具可能有助于回答这些问题。
3.星形胶质细胞终足功能
3.1 血脑屏障的发育与维护
星形胶质细胞被认为有助于维持血脑屏障。由于星形胶质细胞条件培养基足以在内皮细胞培养中诱导BBB特征，因此提出星形胶质细胞衍生的分泌因子来驱动BBB的形成和维持。然而，血脑屏障的启动、成熟和维持可能是明显受调节的过程。在胚胎早期发育过程中，BBB在星形胶质细胞分化之前就已建立，这表明周细胞等其他细胞可能起主导作用[Table 1]。
星形胶质细胞似乎是维持血脑屏障所必需的，但其潜在机制尚不清楚。星形胶质细胞会释放直接作用于内皮细胞的分子吗？如果是，会释放哪些分子？或者，星形胶质细胞是通过与周细胞等其他细胞相互作用来发挥其功能的吗？这都是未来研究应考虑的可能性。
3.2 血流调节
星形胶质细胞是调节神经血管耦合（NVC）的理想位置（图1a–d）。它们通过精细的实质检测神经元活动，并通过终足向脑血管释放血管活性分子，以改变血管直径，从而控制血流[Table 1]。
3.3 大脑废物清理
星形胶质细胞终足也可能在废物清除中发挥作用。脑废物主要通过脑血管导管清除，或通过穿过血脑屏障进入血管腔，或通过沿血管周围空间流动并排入淋巴系统[Table 1]。星形胶质细胞终足也被提出通过调节功能性充血和脑血管张力来驱动依赖IPAD的血管周围废物运动。
Table 1 星形胶质细胞终足在健康中的作用
4.星形胶质细胞终足改变与衰老、损伤和疾病
4.1 衰老
脑血管和星形胶质细胞的功能障碍与衰老有关。然而，衰老如何影响终足功能仍有待研究[Table 2]。在啮齿类动物中，星形胶质细胞终足随着年龄增长而变大，这可能是由于肿胀。尽管在年轻小鼠中受损的星形胶质细胞终足被相邻的星形胶质细胞替代，但这一过程在老年小鼠中延迟，这表明在衰老中星形胶质细胞可应对血管损伤的塑性丧失。
4.2 创伤性脑损伤
无论损伤类型或严重程度如何，创伤性脑损伤（TBI）都会导致血管系统和/或血脑屏障受损[Table 2]。在血管损伤的区域，星形胶质细胞对血液传播因子的反应有两种方式：它们要么对局灶性TBI产生反应，要么对轻度弥散性TBI反应不典型。
4.3 中风
中风导致广泛的反应性星形胶质细胞增生，星形胶质细胞的表达谱在数小时内发生剧烈变化，持续数周[Table 2]。
星形胶质细胞在中风后血脑屏障的完整性中起着多方面的作用。卒中后消融反应性星形胶质细胞会增加血脑屏障的通透性，并阻止行为恢复，这表明其在血脑屏障维持中具有支持作用。
4.4 阿尔茨海默病
脑血管系统改变先于痴呆，并随着疾病进展而恶化。尽管最近的研究强调了AD中终足蛋白表达和形态学的变化，但我们对星形胶质细胞终足功能在神经退行性变中如何改变以及如何促进神经退行性改变知之甚少[Table 2]。
4.5 多发性硬化
多发性硬化症（MS）的特征是导致脊髓和皮层脱髓鞘的白质损伤。这些损伤被认为是由T淋巴细胞穿过血脑屏障并侵入神经系统引起的。MS实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的研究表明，T细胞首先聚集在脑内皮细胞和终足之间。当T细胞穿过终足屏障并进入脑实质时，症状就会出现。需要进一步研究，以确定预防终足断裂的疗法是否可以成为治疗MS的临床相关策略。
Table 2 病理学中的星形胶质细胞终足功能障碍
总结与展望
作为形成脑组织和血管系统之间物理边界的结构，终足可以很好地调节脑-体平衡（brain-body）。总之，星形胶质细胞终足在神经组织和血液之间的双向通信中起着至关重要的作用，以维持大脑和身体内的稳态。
除了渗透压和二氧化碳外，血液中还有什么其他信号可以让终足感觉到？终足是否调节中枢神经系统的局部神经活动以调节额外的外周生理过程？需要开发新工具以进行更详细的研究，以解决我们在这里提出的问题。阐明星形胶质细胞终足在大脑功能中的复杂作用，将有助于未来开发神经疾病治疗的干预手段。
参考文献
Díaz-Castro, Blanca et al. “Astrocyte Endfeet in Brain Function and Pathology: Open Questions.” Annual review of neuroscience, 10.1146/annurev-neuro-091922-031205. 28 Feb. 2023, doi:10.1146/annurev-neuro-091922-031205
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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